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Estrategia y hoja de ruta

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La SDS Alliance comprende cómo se lleva a cabo de manera más eficiente la investigación de enfermedades raras.  En lugar de solicitar pasivamente ideas a los investigadores, darles nuestro dinero ganado con tanto esfuerzo y esperar que este ejercicio beneficie de alguna manera a nuestra comunidad de pacientes algún día, SDS Alliance identifica activamente proyectos que son clave para el desarrollo de terapias, busca a los mejores expertos para hacer el trabajo y coordina los esfuerzos para obtener resultados. Las inversiones que hacemos son altamente estratégicas. SDS Alliance aprecia lo valiosas que son sus donaciones: invertiremos solo en proyectos críticos que puedan generar un apalancamiento significativo de la financiación de subvenciones de los NIH y permitir proyectos adicionales que son esenciales para el desarrollo de la terapia. De hecho, nuestro proyecto de ratones ya está aprovechando una financiación sustancial de los NIH a través del Laboratorio Jackson. Creemos que esta estrategia será más efectiva para generar resultados importantes para nosotros, la comunidad de pacientes.

​Cronologías y costos estimados de proyectos e iniciativas

 

Nuestra hoja de ruta de desarrollo de la terapia SDS incluye una amplia gama de iniciativas y proyectos impulsados por SDS Alliance y la comunidad de investigación. Damos la bienvenida a investigadores, organizaciones de pacientes y compañías de biotecnología para que se unan a nuestros esfuerzos para desarrollar terapias para SDS. Este es un documento vivo que actualizamos y refinamos de manera continua.  Los costos y los plazos son estimaciones.

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MODELOS DE RATÓN –   ACTIVE 

  • Objetivo: un modelo de ratón que refleje la genética del SDS humano y reproduzca los fenotipos del SDS, para permitir el desarrollo de terapias basadas en diversas estrategias, como enfoques dirigidos a genes, moléculas pequeñas y reutilización de fármacos. El enfoque inicial es un modelo de ratón humanizado con la mutación del sitio de empalme y las regiones flanqueantes.

  • Plazo: 1-2 años para construcción y caracterización inicial, 3-4 años para caracterización de predisposición a malignidad

  • Costo: $300,000
    ($150,000 cubiertos por la financiación de The Jackson Laboratory/NIH).
     

iPSC Y OTRAS LÍNEAS CELULARES DERIVADAS DE PACIENTES (BIOBANCO) –   ACTIVE_cc781905-5cde-3194-bb3b-136bad5cf58d

  • Objetivo: Líneas de células de pacientes disponibles para investigadores en cualquier parte del mundo, para probar y desarrollar varias terapias SDS.

  • Los tipos de líneas celulares incluyen líneas celulares linfoblastoides (LCL), fibroblastos y células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Información clínica anonimizada asociada a las muestras. Las muestras son procesadas, almacenadas y distribuidas por el Instituto Coriell. Meta de 25-50 pacientes inscritos, cubriendo varios orígenes étnicos y toda la gama de mutaciones SDS.

  • Marco de tiempo: 2-4 años

  • Costo: $150,000
    (Aprovechando $75,000 cubiertos por fondos del Instituto Corielle/NIH y una subvención de UPenn ODC). 

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BASE DE DATOS GLOBAL/CENTRO DE DATOS DE PACIENTES –   ACTIVE 

  • Meta: Crítico para determinar los criterios de valoración terapéuticos para los ensayos clínicos; Participación global y acceso a los datos

  • Correlación genotipo/fenotipo e identificación de nuevos genes SDS y mutaciones utilizando el exoma completo y la secuenciación del genoma completo (WES/WGS)

  • Soporte de diagnóstico para pacientes (a través de asistencia de costos, una red global de médicos expertos y la inclusión de SDS en todos los paneles relevantes).

  • Costo: $100,000 por año
    (aprovechamiento de subvenciones; apoyo de diagnóstico de $10 000 cubierto por socios benéficos)
     

PREPARACIÓN PARA EL ENSAYO CLÍNICO –   ACTIVE  _cc781905-5cde-3bdcf5

  • Goal:  Facilitar la planificación, el inicio y el reclutamiento de pacientes de ensayos clínicos

  • ​ Obtención y promoción de códigos ICD-10 (e ICD-11) para SDS. Nuestra solicitud de código ICD-10 en los EE. UU. está actualmente bajo revisión por parte de los CDC. 

  • Comprometerse con las agencias reguladoras (es decir, FDA)

  • Construcción continua de una comunidad de pacientes

  • Marco de tiempo: 2-3 años

  • Costo: $100,000 (aprovechamiento de subvenciones, PCORI y financiamiento de la industria)

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DESARROLLO Y DESCUBRIMIENTO DE LA TERAPIA DIRIGIDA POR GÉNICOS –   IN PROGRESS 

  • Objetivo: preparar el trabajo preclínico para su traducción a la aplicación clínica (terapias para pacientes)

  • Edición de genes, edición básica, edición principal. Prueba y optimización de los candidatos principales en el modelo de ratón desde arriba. (Drs. Brendel y Baurer en el Boston Children's Hospital, EE. UU.) 

  • Lectura completa del codón de parada/supresión de tonterías (Drs. Cipolli y Bezzerri, Verona, Italia)

  • Terapias con oligonucleótidos antisentido (ASO) y otras terapias basadas en ARN. Descubrimiento, prueba y optimización de candidatos principales en el modelo de ratón desde arriba.

  • Plazo: 3-5 años (desde el descubrimiento hasta el trabajo preclínico y de prueba de concepto)

  • $ 2 millones
    (financiado en gran parte por los investigadores principales (PI) a través de la industria biofarmacéutica y la financiación de los NIH)
     

DESCUBRIMIENTO Y DESARROLLO DE FÁRMACOS –   IN PROGRESS 

  • Objetivo: preparar el trabajo preclínico para su traducción a la aplicación clínica ( terapias para pacientes)

  • Detección de moléculas pequeñas para encontrar compuestos que contrarresten el defecto de ensamblaje de ribosomas en SDS. Pruebe y optimice a los candidatos principales en el modelo de ratón desde arriba. (Dr. Allan Warren, Cambridge, Reino Unido) 

  • Reutilización de fármacos (detección de alto rendimiento). Pruebe y optimice a los candidatos principales en el modelo de ratón desde arriba.

  • Marco de tiempo: 3-5 años (desde el descubrimiento hasta el trabajo preclínico y de prueba de concepto)

  • $ 2 millones
    (financiado en gran parte por los investigadores principales (PI) a través de fondos de NIH y capital de riesgo)

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NUEVA IDENTIFICACIÓN DE OBJETIVO –   PLANNING 

  • Identificación de objetivos aguas abajo adicionales utilizando proteómica y otras -ómicas

  • 2-4 años

  • $ 500,000 (aprovechando los NIH y la financiación de la industria)

 
FASE I (FÁRMACO) ENSAYO CLÍNICO

  • 1-2 años

  • $ 1 millón (aprovechando los NIH y la financiación de la industria)

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FASE II (PILOTO) ENSAYO CLÍNICO

  • 1-2 años

  • $ 5 millones (aprovechando los NIH y la financiación de la industria)

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ENSAYO CLÍNICO FASE III

  • 3-5 años

  • $ 10 millones (aprovechando la financiación de la industria)

Why do we need models for SDS?

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Model systems, such as mouse models, are developed to replicate a disease in an organism other than humans. That way, researchers can investigate various aspects of disease without having to burden a human patient. Different research questions need different types of models, from yeast cells to worms to flies to mice and more.​​

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For therapy development, we need a model system that is as close as possible to humans but is practical to work with in order to save time. Mouse models have become the gold standard in research.

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Unfortunately, developing a mouse model for SDS has proven historically difficult, because the gene responsible for most cases of SDS, SBDS, is essential. Mice with too little SBDS are not viable, and mice with some have no SDS symptoms (phenotype). As one of our first major projects, we sat out to try all options to create a mouse model for SDS. This work is still ongoing and we are committed to leaving no stone unturned.

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Roadmap to Therapies and Cures for SDS
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1. Build humanized mouse and other SDS models

  • that has the most common and relevant human mutation

  • is viable and shows relevant phenotypes

  • designed for testing a wide range of therapeutics
     

2. Characterize the models

  • how does the humanized gene behave in the model

  • what symptoms can be observed (what, when, where)

  • develop measurable biomarkers for testing therapies
     

3. Test and optimize therapies on the model

  • gene editing, base editing, and prime editing therapies

  • antisense oligonucleotide (ASO) and other RNA therapies

  • small molecules and repurposed drugs
     

4. Safety and Efficacy Studies

  • test efficacy and safety of discoveries on suitable models to prepare for clinical trials
     

5. Patient Clinical Trials

  • present results of model work to the FDA and international regulatory agencies to proceed with clinical trials in human patients

  • seek FDA and international approval
     

Goal: SDS Therapies and Cures​

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