Boletín - Otoño 2020

Este episodio trata de una nueva publicación muy importante del grupo de la Dra. Lindsley en el Instituto del Cáncer Dana-Farber. El título es “Hematopoyesis clonal en los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea”, publicado en la revista “Blood” en julio de 2020. Acceda al artículo original, aquí . También hay un segundo artículo más detallado en proceso, realizado en colaboración con el Registro de SDS de América del Norte y el Dr. Akiko Shimamura, que se espera que se publique muy pronto.

Uno de los mayores problemas con el síndrome de Shwachman-Diamond es que pone a los pacientes en alto riesgo de leucemia en una etapa temprana de la vida, específicamente leucemia mieloide aguda (AML) o una condición preleucémica llamada síndrome mielodisplásico (MDS). Una vez que se desarrolla la leucemia, es muy difícil de tratar. Actualmente, la única cura potencial para la leucemia es el trasplante de médula ósea/células madre, pero es más eficaz cuando se realiza *antes* de que se desarrolle una leucemia completa. Es un proceso muy difícil y largo, con un alto riesgo de complicaciones y efectos secundarios potencialmente mortales. Un desafío central es predecir qué pacientes desarrollarán leucemia y cuándo, de modo que se pueda iniciar un trasplante de manera preventiva para brindarles a los pacientes la mejor oportunidad de supervivencia.

Este artículo presenta un modelo para hacer esta predicción mediante el análisis de nuevas mutaciones adquiridas en las células formadoras de sangre de la médula ósea.

Médula ósea y sangre normales

Nuestra sangre es producida y mantenida a lo largo de nuestra vida por células especiales en la médula ósea, llamadas células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC). Llamémoslas simplemente células madre. Pueden autorrenovarse, producir células sanguíneas de diferentes linajes (es decir, glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) y mantener un equilibrio de la cantidad correcta de cada uno.

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SDS médula ósea: ¿qué son los clones y qué tienen que ver con la leucemia?

En SDS, estas células madre son menos aptas: pueden morir antes, autorrenovarse de manera menos eficiente y producir menos células sanguíneas maduras. El SDS es causado por mutaciones (línea germinal bialélica) en el gen SBDS en más del 90% de los pacientes. Con el tiempo, las células madre pueden adquirir nuevas mutaciones (somáticas). Algunas de estas mutaciones pueden hacerlos más aptos y permitirles multiplicarse para construir un clon. Un clon es un grupo de células que se derivan de una sola célula madre con una ventaja de crecimiento o una mayor aptitud en comparación con sus vecinas.

En SDS, hay dos formas en que las células madre deficientes en SBDS pueden volverse más aptas y convertirse en clones: 

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1. A través de la normalización, donde una nueva mutación compensa las mutaciones originales de SBDS. And 

2. A través de la transformación, donde en lugar de abordar el defecto original de SBDS, las células pasan por alto los mecanismos supresores de tumores y de control de calidad y obtienen el potencial de dividirse sin control. Esta es una respuesta desadaptativa y aumenta el riesgo de leucemia.

Veamos la diferencia entre los dos a través de una analogía. Imagine un juguete apilable con anillos de colores de diferentes tamaños para apilar sobre una base, y la fábrica y las máquinas que los fabrican. El juguete representa nuestra sangre con varias células sanguíneas. La fábrica representa la médula ósea, y las células madre que forman la sangre son las máquinas. 

• Escenario A, una fábrica saludable: Para hacer la cantidad correcta de este juguete para todos los niños que los quieren, una fábrica saludable tiene que hacer la cantidad correcta y la forma correcta de todos los anillos. Digamos 6 series perfectas por hora.

• Escenario B, que representa SDS. La fábrica tiene problemas para fabricar suficientes juguetes, porque los anillos se atascan en los moldes o se derraman y varias máquinas están fuera de servicio. No puede satisfacer la demanda. La fábrica tiene dos formas de aumentar la producción. 

• Escenario C. Puede abordar el problema directamente, arreglando algunas máquinas o agregando una capa antiadherente al molde. Estas estrategias aumentarán la producción, sin dejar de generar juegos perfectos de juguetes. La calidad y la cantidad de juguetes alcanzará a la fábrica saludable, pero no producirá juguetes en exceso ni sacrificará la calidad. Este es un mecanismo compensatorio y representa la normalización.

• Escenario D. Puede ignorar por completo los problemas de calidad y simplemente aumentar el rendimiento. Los anillos aún se atascan en los moldes, pero la fábrica simplemente funciona. La producción aumenta, pero sin control de calidad, todo es basura. La fábrica está fuera de control. Este es un mecanismo de mala adaptación y representa la transformación.

En SDS, se han observado ambos mecanismos de afrontamiento. Varios clones mutantes se observan comúnmente en la médula ósea de pacientes con SDS durante su vigilancia de la médula ósea a lo largo del tiempo. 

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• i(7q) - que proporciona una copia adicional de una región del cromosoma 7 que contiene el gen SBDS con fugas -  es una mutación normalizadora. Aumenta la dosis génica de SBDS. Es como arreglar las máquinas en la fábrica de juguetes.

• del(20q) - que es una deleción de una sección del cromosoma 20, contiene entre muchos otros un gen que está involucrado en el ensamblaje de los ribosomas. Una nueva investigación indica que las mutaciones o deleciones en este gen reducen la cantidad o la función de EIF6, lo que facilita que SBDS haga su trabajo para ayudar a ensamblar el ribosoma. Contrarresta el defecto SBDS, y por lo tanto es compensatorio/normalizador. Es como agregar revestimiento antiadherente a las máquinas.

• La pérdida de p53, por otro lado, no aborda el defecto SBDS directamente. En cambio, pone a las células madre en camino de adquirir aún más mutaciones y dividirse sin control sin control de calidad. Como deshacerse del control de calidad en la fábrica de juguetes y aumentar la producción al extremo, produciendo una gran cantidad de chatarra.
  
  Sin embargo, no es tan simple como esto. Hasta ahora, no estaba claro qué papel juega TP53 en SDS, excepto que a menudo se encuentra en pacientes con SDS (independientemente de si desarrollan AML). Una nueva investigación indica que una sola mutación cc781905-5cde-3194-bb3b-136bad5cf58d_ TP53 por sí sola no predice el riesgo inminente de leucemia. Sin embargo, si también se pierde la segunda copia de TP53, esta inactivación completa de TP53 indica un fuerte aumento en el riesgo de leucemia. 

¿Por qué es esto importante? 

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Porque la detección temprana de cambios peligrosos en las células madre brinda a los pacientes la mejor oportunidad de supervivencia. 

Con esta nueva comprensión de qué clones son buenos o malos, los médicos podrán buscarlos durante la vigilancia regular de los pacientes con SDS. Las estrategias de vigilancia actuales se basan en el control regular de los hemogramas, la morfología de la médula ósea y la citogenética, pero no son muy sensibles para la detección de signos tempranos de transformación. La adición de la secuenciación de próxima generación, una herramienta que puede detectar las mutaciones que acabamos de discutir y más, permitirá la identificación de clones que tienen un mayor riesgo de transformación antes y, por lo tanto, permitirá una intervención temprana cuando las opciones de tratamiento tengan los mejores resultados, como como trasplante preventivo de médula ósea... o terapia génica.

Y finalmente, esta investigación también puede conducir al desarrollo de nuevos biomarcadores y criterios de valoración clínicamente relevantes para el desarrollo de fármacos y terapias.

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